? 5 min
Vjerujem da je većina nas, pogotovo mi vječiti romantičari, čulo za knjigu (ili film) „The Notebook“. U toj dvosatnoj romantičnoj drami, pratimo prekrasnu i pomalo tužnu priču mladog para koji je usprkos svim preprekama ostario zajedno. Međutim, „The Notebook“ prikazuje i puno više od samo romantične ljubavne priče – prikazuje tužnu sudbinu 50 milijuna ljudi diljem svijeta koji zbog demencije izgube sjećanja na pola svog života, a njihove obitelji praktički ostanu bez voljene osobe.
Malo statistike, brojeva i patofiziologije
Iako postoji više vrsta demencije, Alzheimerova bolest (AB) je najčešća i čini 60-70% ukupnih slučajeva. Ovisno o tome kada se javi, dijelimo ju na sporadičnu ili obiteljsku. Prema trenutnim saznanjima, samo je 5-15% Alzheimerove bolesti genetski uvjetovano i to je uglavnom slučaj obiteljske AB koja nastupa ranije, oko 40. godine života. Ostatak slučajeva čini sporadična AB koja obično nastupa nakon 65. godine života i nejasne je etiologije.
Najstarija teorija razvoja AB temelji se na izvanstaničnim naslagama amiloid β proteina i unutarstaničnim nakupinama neurofibrilarnih snopića tau proteina. Nažalost, te su nakupine vidljive u moždanom tkivu oboljelih još uvijek isključivo post-mortem, a pouzdane metode pravovremene dijagnoze za sada nemamo. Nakon smrti vidljiv je i značajan gubitak moždane mase, prvobitno u području hipotalamusa koji je glavna škrinja sjećanja. Odumiranje kolinergičkih neurona i prestanak kolinergičke komunikacije u tom području uzrok su gubitku pamćenja, no i to se klinički primjećuje kada su neuroni i pamćenje već bespovratno izgubljeni. Diferencijalna dijagnoza i procjena mentalnog statusa dva su glavna dijagnostička alata, a tek nedavno smo počeli koristiti tehnike snimanja poput MRI, CT i PET te različita genetička testiranja kao „dopunu“ diferencijalnoj dijagnozi. Iako su te tehnike puno naprednije od kliničkih testova i liječničke procjene, nažalost još uvijek ne možemo tvrditi da na vrijeme i sa sigurnošću ukazuju na Alzheimerovu bolest.
A terapija?
Što se tiče terapije, stvari nisu znatno bolje od dijagnostike. Od svega 6 do sada registriranih lijekova, 5 ih je namijenjeno samo za smanjenje simptoma (gubitak pamćenja, dezorijentiranost, nesanica), a samo jedan od njih mijenja tijek bolesti, odnosno može usporiti njenu progresiju.
Najzastupljeniju skupinu čine inhibitori kolinesteraze. Kako im i samo ime kaže, djeluju kao inhibitori enzima koji razgrađuje acetilkolin – glavni kolinergički glasnik koji je odgovoran za komunikaciju između neurona i prijenos informacije. Ideja je da se njihovim djelovanjem zaustavi daljnje propadanje kolinergičkih neurona, a time i gubitak pamćenja, sposobnosti govora i snalaženja u prostoru. U ovu skupinu spadaju tri lijeka: donepezil odobren za sve stadije bolesti, rivastigmin i galantamin odobreni za blagu do umjereno razvijenu AB.
Memantin spada u modulatore glutamatnih receptora te je odobren za liječenje srednje teškog i teškog oblika AB. Iako glutamat sam po sebi kao neurotransmitor ne igra ulogu u formiranju sjećanja i procesiranju novih informacija, ključan je kod naknadnog oblikovanja memorije i njenog ponovnog aktiviranja, odnosno kod prisjećanja. Najčešća praksa u klinici je početak liječenja memantinom ili jednim od inhibitora kolinesteraze, no obično ih je vrlo brzo potrebno kombinirati.
Jedan od simptoma AB je nesanica i noćno lutanje pacijenata, što znatno ugrožava njihovu sigurnost. Stoga im se nerijetko u terapiju uvodi suvoreksant, selektivni antagonist oreksinskih receptora. Oreksin je neuropeptid odgovoran za održavanje budnosti i apetita, a inhibicijom njegovih receptora postiže se upravo suprotan učinak – spavanje, pa mu je primarna indikacija narkolepsija.
Jedini do sada registrirani lijek koji utječe na tijek bolesti je monoklonsko protutijelo aducanumab, anti-amiloid β protutijelo koje se primjenjuje intravenski, a njegova učinkovitost u odnosu na sve do sada registrirane lijekove još uvijek je upitna.
Nove ideje, novi pristupi
Upravo zbog manjka efikasne terapije, postalo je evidentno da su nam potrebne nove ideje i novi pristupi liječenju AB. Tako je prije petnaestak godina shvaćeno da značajnu ulogu u patofiziologiji AB ima inzulinska rezistencija prisutna lokalno u mozgu. Alzheimerova bolest otada se među znanstvenim krugovima popularno naziva i „dijabetes tip 3“, a to je otvorilo i nove puteve liječenja.
Jednu od mlađih skupina lijekova koja se koristi u terapiji šećerne bolesti čine agonisti GLP-1 receptora. GLP-1, odnosno glukagonu sličan peptid 1, je inkretin čija se fiziološka uloga aktivira neposredno nakon i tijekom obroka. GLP-1 se luči u crijevima, a cirkulacijom dospijeva u periferne organe poput želuca, gušterače jetre i mišića. Iako dio GLP-1 hormona cirkulacijom odlazi i do mozga, glavnina ovog inkretina koja je fiziološki potrebna mozgu ujedno se i sintetizira u mozgu.
Od rođenja ove ideje i teorije pa do danas, brojna su pretklinička istraživanja dokazala ulogu GLP-1 signalizacijskog puta u proliferaciji i preživljavanju neurona, a posebice u regijama hipotalamusa i hipokampusa, koja su upravo ključna i u patofiziologiji AB. Aktivacijom GLP-1 receptora pokreće se unutarstanična signalizacijska mreža koja u konačnici potiče staničnu proliferaciju i preživljavanje, a inhibira apoptozu.
Ono što je posebno zanimljivo, neka su istraživanja pokazala da bi GLP-1 receptor mogao imati ulogu u koaktivaciji inzulinskog receptora u mozgu i time u održavanju osjetljivosti neurona na inzulin. Zašto je to važno? Smanjena osjetljivost stanica perifernih tkiva na inzulin prisutna je kod šećerne bolesti tip 2. Esencijalno, to za stanicu znači da je „slijepa“ za hranu i ne prepoznaje glukozu. Na razini mozga, to znači da neuroni „gladuju“ i postepeno odumiru, a GLP-1 agonisti sprječavaju da dođe do toga.
Ova zanimljiva poveznica između dviju naoko nepovezanih bolesti pokrenula je i klinička ispitivanja učinkovitosti intranazalno primijenjenog inzulina i agonista GLP-1 receptora u ranim stadijima AB. Nažalost, rezultati do sada provedenih ispitivanja nisu obećavajući pa službenih smjernica i preporuka još uvijek nema. Istovremeno, nastoji se pronaći zaobilazni put kojim bismo mogli aktivirati signalizacijski put GLP-1 receptora, bez njegove direktne aktivacije. Jedna od ideja je primjena galaktoze. Da, dobro ste čuli, obične galaktoze koja, kako se za sada čini, aktivira GLP-1 signalizacijski put preko aktivacije glukoznih receptora. U pretklinici se trenutno ispituje oralna i intravenska primjena galaktoze u animalnim modelima AB.
Imamo li sretan završetak?
Alzheimerova bolest tihi je ubojica koji oduzima život živima, a efikasne terapije još uvijek nema. Sve što je za sada dostupno samo su slamke nade i spasa. Svaki nov, svježi pogled na AB stoga je vrijedan i cijenjen, no srećom, u zadnje vrijeme ideja ima podosta. Ono što je još važnije od terapije je pravovremena dijagnoza, no to je zasebna tema o kojoj ćemo neki drugi put, u nešto pozitivnijem tonu, nadam se.
Za one koji žele znati više:
1. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia
2. https://www.alz.org/alzheimers-dementia/treatments/medications-for-memory
3. https://www.youtube.com/watch?v=twG4mr6Jov0
4. https://www.youtube.com/watch?v=euzRPrvrwj0
