? 7 min
Tijekom svog rada u javnoj ljekarni, shvatila sam koliko ljudi, prvenstveno starija populacija, uzima 6 i više lijekova. O svemu tome bilo je puno govora na fakultetu, no moram priznati da me sve to u praksi svejedno iznenadilo. Prvi i osnovni problem politerapije su interakcije lijekova o kojima, barem u Hrvatskoj, malo tko vodi računa. Ideja racionalne farmakoterapije je upravo racionalizirati primjenu lijekova, što posljedično dovodi do sigurnije primjene lijekova (manje nuspojava, minimalan rizik subdoziranosti i predoziranosti), manje troškova za zdravstveni sustav i, ono najbitnije, veće adherencije pacijenata.
Koje vrste interakcija uopće postoje?
Kada govorimo o interakcijama lijekova, 3 su glavne skupine koje moramo spomenuti: farmakokinetičke i farmakodinamičke interakcije te farmaceutske inkompatibilnosti. Najčešće među njima su farmakokinetičke interakcije koje se odnose na promjene u apsorpciji, distribuciji i eliminaciji djelatne tvari i njenih metabolita. Farmakodinamičke interakcije odnose se na interakciju dviju ili više djelatnih tvari na mjestu djelovanja – uglavnom su to izvan i unutarstanični receptori ili molekule glasnici.
Farmaceutske inkompatibilnosti su najrjeđe i podrazumijevaju interakcije dviju ili više djelatnih tvari s obzirom na njihov kemijski oblik – kiseline, lužine, soli, ioni itd. Tako primjerice istovremena primjena kalcijevog klorida i natrijevog karbonata može dovesti do taloženja kalcijevog karbonata i natrijevog klorida i izostanka terapijskog učinka. Ova je interakcija rijetka, no izuzetno opasna, budući da se obje soli primjenjuju intravenski – kalcijev klorid kod aritmija, hipokalcemija i predoziranja blokatorima kalcijevih kanala i beta blokatorima koji su široko primjenjivani antihipertenzivi; a natrijev karbonat kod predoziranja tricikličkim antidepresivima i nekih aritmija.
Farmakodinamičke interakcije
Farmakodinamičke interakcije se, kao što je već navedeno, najčešće događaju na razini receptora i enzima. Receptori i enzimi su zapravo polimerne molekule, proteini, sačinjeni od aminokiselina koje su na određeni način usmjerene u prostoru. Ovisno o dostupnim postraničnim lancima tih aminokiselina, djelatne tvari lijekova mogu stupati u interakciju s njima i posljedično mijenjati oblik ili funkciju tih proteina. Prava ljepota leži u tome da različite djelatne tvari mogu stupati u interakciju s istim receptorom ili enzimom na istom mjestu ili na različitim dijelovima. Također, djelatne tvari, ali i fiziološki supstrati tih receptora i enzima, imaju različite afinitete vezanja na njih.
Afinitet vezanja bilo koje dvije molekule jedne na drugu ovisi o brojnim svojstvima i samih tih molekula, ali i okoline u kojoj se nalaze, a jedna od najvažnijih je njihova koncentracija. I molekula s najmanjim afinitetom za neki protein će se na njega vezati ako je u odabranom mediju u puno većoj koncentraciji u odnosu na taj protein. Slično tome, dani protein biti će uglavnom okupiran molekulom čija je koncentracija znatno veća, čak i ako se u blizini nalazi druga molekula čiji je afinitet jači, ali je ima manje. To nam omogućava primjenu nekih molekula kao antidota u slučaju predoziranja ili trovanja određenim lijekovima.
Primjeri iz prakse
Primjerice, u slučaju predoziranja benzodiazepinima (najzastupljenija skupina anksiolitika koji se najviše koriste u terapiji anksioznih i depresivnih poremećaja te nesanice), primjenjuje se flumazenil – benzodiazepin jačeg afiniteta za benzodiazepinske receptore. Naime, benzodiazepini djeluju kao agonisti GABA receptora za gama aminomaslačnu kiselinu, jaki inhibitorni neurotransmiter središnjeg živčanog sustava između ostalog odgovoran za regulaciju raspoloženja. Jedna od glavnih nuspojava benzodiazepina je uspavanost, a nastaje upravo zbog inhibicije središnjeg živčanog sustava, no prejaka inhibicija može dovesti do prestanka disanja i u konačnici smrti. Iako je za to potrebna vrlo visoka koncentracija benzodiazepina i događa se rijetko, kao antidot u takvim situacijama koristimo upravo flumazenil koji djeluje suprotno od svih ostalih benzodiazepina – kao antagonist. Flumazenil istisne drugi benzodiazepin s GABA receptora i tako neutralizira njegov učinak. Navedeni primjer samo je jedan od pozitivnih primjera farmakodinamičkih interakcija koje smo primijenili u svoju korist, no takve interakcije nisu uvijek povoljne i mogu rezultirati smanjenim učinkom djelatne tvari i izostankom terapijskog učinka.
Primjer je istovremena primjena ibuprofena i acetilsalicilne kiseline – ibuprofen djeluje kao reverzibilni inhibitor enzima ciklooksigenaze (COX) koji je u eritrocitima potreban za stvaranje tromboksana (jednog od proteina koji omogućuju koagulaciju krvi). Ibuprofen ima veći afinitet za COX pa se veže prije acetilsalicilne, no on se ujedno i brzo otpusti od COX-a pa je njegov učinak na inhibiciju sinteze tromboksana nedovoljno dugotrajan da bi se postigao antikoagulacijski učinak. Acetilsalicilna kiselina koja je ireverzibilni inhibitor COX-a, za to vrijeme već se eliminira iz eritrocita i ni ne dospije do COX-a. Drugim riječima, istovremena primjena acetilsalicilne kiseline i ibuprofena poništava antikoagulacijski učinak acetilsalicilne kiseline.
Farmakokinetičke interakcije
Farmakokinetičke interakcije događaju se na razini apsorpcije djelatne tvari s periferije, njenog metabolizma, distribucije po tkivima i u konačnici eliminacije. Ne čudi stoga da su ove interakcije najbrojnije. Pa krenimo redom.
Na apsorpciju djelatne tvari s periferije utječe sama priroda molekule, lužnatost medija u kojem želimo da se apsorbira, koncentracija djelatne tvari na mjestu apsorpcije, njena veličina i kemijski oblik, a u nekim slučajevima i pomoćne tvari koje se koriste. Ukoliko se primjenjuje peroralno, prisutnost hrane može utjecati na apsorpciju djelatne tvari, brzina respiracije u slučaju inhalacije djelatne tvari, prokrvljenost tkiva u slučaju intravenske ili intranazalne primjene te eventualna oštećenja kože u slučaju transdermalne primjene. Najjednostavniji primjer interakcije dviju djelatnih tvari na razini apsorpcije je taloženje levotiroksina i željeza u kiselom mediju, ukoliko se primjene zajedno. Levotiroksin je „zamjenski“ hormon štitnjače i koristi se u terapiji vrlo rasprostranjene hipotireoze i to prema strogoj uputi: barem pola sata prije jela, isto kao i neki oblici željeza. Bilo koja vrsta hrane smanjuje apsorpciju levotiroksina i željeza pa se u praksi često vidi da ljudi levotiroksin i željezo tada piju istovremeno, pola sata prije doručka. Ova interakcija smanjuje terapijski učinak obje djelatne tvari i klinički je dosta značajna.
Interakcije na razini distribucije odnose se primarno na vezanje za proteine plazme, a to pak ovisi o kiseloj/lužnatoj prirodi djelatne tvari. Slično kao i s receptorima, i ovdje se dvije molekule mogu natjecati za vezno mjesto na proteinima plazme, u kojem slučaju jedna istiskuje drugu. Molekula koja je vezana za protein plazme kao takva je „inaktivna“ pa se njena aktivna koncentracija dostupna za terapijski učinak poveća ukoliko ju druga molekula istisne s proteina plazme. Ova vrsta interakcija posebno je važna kod lijekova uske terapijske širine, primjerice varfarin – široko rasprostranjeni antikoagulans koji se snažno veže za proteine plazme, no ukoliko ga neka druga djelatna tvar istisne, njegova koncentracija poraste, kao i rizik za unutarnje krvarenje koje može biti i fatalno.
Metabolizam lijekova također ovisi o kemijskoj vrsti molekule i mjestu primjene, a najviše interakcija nastupa prilikom vezanja na CYP450 enzime. CYP450 enzima ima preko 2000 i rasprostranjeni su u gotovo svim tkivima, no najvažnija je njihova aktivnost u jetri kuda prolazi većina oralno primijenjenih lijekova. Neke djelatne tvari djeluju kao inhibitori ili induktori određenih CYP450 enzima i na taj način utječu na dostupnost aktivnog oblika druge djelatne tvari. Primjerice, azitromicin, vrlo često propisivan antibiotik djeluje kao inhibitor CYP3A4 enzima koji je ključan u metabolizmu atorvastatina – lijeka koji se koristi u terapiji povišenih masnoća u krvi. Kada azitromicin inhibira metabolizam atorvastatina, koncentracija aktivnog atorvastatina je veća čime raste njegov terapijski učinak, ali i nuspojave ovisne o dozi. Među najopasnijim nuspojavama koje se tako mogu povećati pri dugotrajnoj inhibiciji metabolizma atorvastatina je rabdomioliza – ozbiljna bolest koja zahvaća mišiće i smanjuje njihovu masu.
Sretan završetak?
Interakcije lijekova su očekivane i većinom predvidive. Ono što je vrlo važno u kontekstu sprječavanja i rješavanja nuspojava je procjena njihove kliničke značajnosti te procjena koristi i rizika za svakog pojedinca zasebno. Ukoliko želimo što sigurniju primjenu lijekova, nužno je osigurati racionalnu farmakoterapiju za sve ljude, a to iziskuje usku suradnju svih sudionika zdravstvenog sustava, uključujući i pacijenta. Stoga koristim ovu priliku kako bih svim čitateljima skrenula pažnju na važnost prijavljivanja sumnji na nuspojave lijekova. Jedini način na koji možemo napredovati u racionalizaciji farmakoterapije je – zajedno.
Jeste li naučili nešto novo? Recite nam u komentarima ako smo vam pomogli da više cijenite nijanse politerapije ili ako imate pitanja ili vlastitih primjera.
