? 5 min
Friedrichova ataksija (FA) je progresivna neurodegenerativna bolest koja pogađa 1 na svakih 50 000 ljudi diljem svijeta i zbog toga ju svrstavamo među rijetke bolesti. Glavni problem rijetkih bolesti je manji investicijski interes potencijalnih financijera istraživanja takvih bolesti, budući da zbog njihove rijetkosti nema puno profita iz prodaje lijekova ili dijagnostičkih alata. Otuda i naziv za lijekove za takve rijetke bolesti – „lijekovi siročad“. Međutim, nakon nedavnog porasta genske terapije, sve više privatnih investitora ulaže svoje novce u otkriće lijekova upravo za 1 od 50 000 ljudi. S obzirom na to, ne dajte da vas zavara naslov ovog članka, FA je i dalje rijetka bolest, no njena popularnost u krugu istraživačkih grupa i instituta raste posljednjih godina, ponajviše zbog rastućeg polja genske terapije.
Jedan aspekt genske terapije podrazumijeva korištenje genetski modificiranih virusa za dopremu gena, proteina ili lijekova u tkiva i stanice zahvaćene određenom bolešću. Budući da različiti virusi imaju različite afinitete prema različitim tkivima, prvi korak je upravo odrediti koji virus će se koristiti i kako ćemo ga genetski modificirati. Prava čarolija genske terapije leži u tome da otvara vrata terapijama za, do sada neizlječive bolesti. Ne samo da nam genska terapija omogućava da liječimo neizlječivo, već nam daje i priliku za razvoj boljih, pametnijih i efikasnijih terapija za već izlječive bolesti.
Budući da je generalno znanje o rijetkim bolestima dosta siromašno, odlučila sam ovaj članak posvetiti upravo Friedrichovoj ataksiji, dok ćemo gensku terapiju ostaviti za neka bolja vremena. Stoga vežite se, polijećemo u svijet FA!
Tko, kada i zašto
FA je, kao što smo prethodno spomenuli, genetska, progresivna, neurodegenerativna bolest koja se nasljeđuje od roditelja na dijete takozvanim autosomalnim recesivnim nasljeđem. To znači da, kako bi dijete dobilo FA, mora od oba roditelja naslijediti mutirane gene za protein frataksin. Istovremeno, nijedan roditelj ne mora imati kliničku sliku FA, ukoliko imaju jedan „zdravi“ gen (ili alel) za frataksin. Prvi simptomi obično nastaju između 10. i 15. godine života, iako su zabilježeni i slučajevi prvog nastupa simptoma već u 5. godini pa čak u 60. godini života. Prognoza je bolja u žena, no sveukupna prognoza nije baš optimistična – većina pacijenata postane prikovana za invalidska kolica unutar 11-15 godina od prve pojave simptoma, a jednom kada postanu ovisni o invalidskim kolicima, unutar 8 godina obično nastupa smrt.
No, što se točno događa kod FA? Postoje dvije vrste mutacija FXN gena koji kodira za frataksin protein. Kod prve mutacije dolazi do ekscesivnog nakupljanja triju nukleotida na kraju gena – GAA triplet (gvanin i dva adenina) i ta je mutacija prisutna kod svih pacijenata. Druga vrsta mutacije viđa se rjeđe, a kod nje dolazi do brisanja (delecije) dijela gena. Važno je naglasiti da „zdravi“ FXN gen ima oko 30 ponavljanja GAA tripleta na kraju gena, dok je kod pacijenata s FA broj ponavljanja između 100 i 1300.
Posljedično, stanica može utišati taj gen, budući da su takva duga ponavljanja istih nukleotida karakteristična za takozvani junk DNA, odnosno DNA koji ne nosi nikakvu poruku za sintezu proteina pa ga stoga stanica selektivno utiša i ne prepisuje u mRNA. Kao rezultat toga, frataksin protein koji nastaje transkripcijom takvog, sad djelomično utišanog gena je ili prekratak ili se prostorno savija na neobičan način i postaje beskoristan. Zanimljiva je činjenica da što je više ponavljanja GAA tripleta na kraju gena, to su ranije u životu pacijenta vidljivi prvi simptomi FA.
Što je točno frataksin i kako to da može uzrokovati toliku štetu? Frataksin je mitohondrijski protein koji, kada ne funkcionira pravilno ili kada ga nema dovoljno, može uzrokovati nakupljanje iona željeza u mitohondriju, nastanak reaktivnih kisikovih vrsta ili poremećaj opskrbe energijom. Upravo iz tog razloga, kao suportivna terapija FA mogu se koristiti kelatori željeza, antioksidansi i pojačivači metabolizma energije, s ciljem smanjivanja štete koja nastaje zbog nedostatka frataksina.
Dobar, loš, zao
Počnimo sa „zlim“. Primarni simptom FA po kojem je i bolest djelomično dobila naziv je ataksija udova i ataksija tijekom hodanja. Ataksija je zapravo neadekvatna mišićna koordinacija koja rezultira nestabilnim hodom, lošom kontrolom pokreta udova i skoliozom (zakrivljenost kralježnice). Budući da su zahvaćeni i mišići usne šupljine i grla, čest simptom su i otežano gutanje i nejasan govor. Kod pojedinih pacijenata može doći i do gubitka osjeta, disfunkciju vida i gubitak sluha.
Svi gore navedeni simptomi spadaju u skupinu neuralnih simptoma, međutim, pravi problem (i dugoročno najčešći uzrok smrti kod pacijenata s FA) zapravo su ekstraneuralni simptomi i bolesti. U tu skupinu simptoma pripadaju progresivna kardiomiopatija, povećani rizik za razvoj dijabetesa tip 1 i 2, disfunkcija mokraćnog sustava i depresija. Zbog tako velikog broja komorbiditeta, pacijentima s FA potrebna je pažnja više specijalista kako bi se postigla optimalna klinička skrb.
„Loše“ je trenutno dostupna terapija, koja je isključivo suportivna i simptomatska. Svaki komorbiditet liječimo zasebno, dok se za teškoće u kretanju i hodanju koriste protetika, invalidska kolica i ostala ortopedska pomagala za pomoć pri hodanju. Pitate se vjerojatno zašto je to „loše“? Pa, nijedno od navedenog ne usporava progresiju bolesti, niti ju ne liječi, već samo smanjuje štetu koju bolest čini. Tu dolazimo do „dobrog“ – genska terapija.
Nekoliko je molekula trenutno u kliničkim studijama, a puno više njih u pretkliničkim studijama FA. Najnovija genska terapija koja upravo ulazi u prvu fazu kliničkih ispitivanju su takozvani GeneTacs – male molekule dizajnirane da ciljaju one GAA produžetke gena i tako promoviraju transkripciju ispravne mRNA i posljedično sintezu „zdravog“ i funkcionalnog frataksina. U idealnom slučaju, to bi značilo nestanak simptoma bolesti, no u realnosti očekujemo smanjeni intenzitet simptoma i usporeno napredovanje bolesti. Nadamo se da ćemo uskoro upravo to i postići.
Bibliografija
Bürk K. Friedreich Ataxia: current status and future prospects. DOI: 10.1186/s40673-017-0062-x
Figueriedo M. First Clinical Trial of GeneTAC Therapy for FA Expected in 2022. https://friedreichsataxianews.com/, accessed January 14 2022.
Friedreich’s Ataxia. https://rarediseases.org/, accessed January 13 2022.
Gatt G. Funding boost for research to treat Friedreich’s ataxia. https://www.uow.edu.au/, accessed January 13 2022.
Lynch DR, Schadt K, Kichula E, McCormack S, Lin KY. Friedreich Ataxia: Multidisciplinary Clinical Care. DOI: 10.2147/JMDH.S292945.
