S više od 19 milijuna dijagnosticiranih slučajeva godišnje te oko 10 milijuna smrti diljem svijeta, rak predstavlja veliki izazov za zdravstvo te važan uzrok mortaliteta i morbiditeta. Neki od najčešće dijagnosticiranih vrsta poput raka pluća, dojke i raka debelog crijeva, odgovorni su za trećinu ovih slučajeva. S obzirom na ove podatke, kako to da smo i dalje vrlo neefikasni u samom liječenju? Dio odgovora je nevjerojatna heterogenost tumora: između različitih tipova, između dvoje ljudi koji imaju isti tip ili pak unutar istog tumora u jednoj osobi. Ovaj biološki fenomen već dugo predstavlja veliki izazov za znanstvenike.
Prostorna i vremenska heterogenost tumora
Tumorska heterogenost izražava se u dva oblika: prostorno i vremenski. Prostorna heterogenost objašnjava fenomen da postoje značajne genetičke varijacije u različitim dijelovima istog tumora. To je jedna i od temeljnih bioloških značajka tumorskog mikrookoliša – mreža staničnih i nestaničnih komponenta koje okružuju tumor. Mikrookoliš sastoji se od stanica poput stromalnih fibroblasta koji izlučuju ekstracelularni matriks (ECM), multifunkcionalnih stanica pericita, endotelijskih i imunih stanica, kao i kolagena, glikoproteina fibronektina te intermedijarnih filamenata lamina. Kompoziciju samog ECMa određuju stanice tumora, primarno kroz kompleksnu mrežu upalnih medijatora, faktora rasta i enzima zaslužnih za modeliranje.
Povrh toga, tumor se mijenja kroz vrijeme i tumorske stadije, što nazivamo vremenska heterogenost. Heterogenost opskrbljuje tumor s rezistentnošću na lijekove, što predstavlja veliki izazov u njihovom liječenju. Naime, lijekovi koji se koriste većinom nisu efektivni u ubijanju svake pojedine stanice tumora. Stanice koje prežive onkološki tretman često su uzrok remisije tumora koji su agresivniji od prijašnjeg i koji se mogu brže širiti.
Uzimajući u obzir heterogenu prirodu tumora, važno je napomenuti kako učinkovit tretman zahtjeva individualni pristup, poznato još kao i precizna medicina. Multi-regijsko uzimanje uzorka, istraživačke autopsije te sekvenciranje pojedinih stanica, sve su trenutno platforme u nastajanju koje pomažu u otkrivanju zamršene heterogenosti tumora. No na koji način možemo odrediti koji će onkološki tretman biti efikasan za pojedinu osobu? Jedna od opcija koje se trenutno nude je individualizirana platforma tumorskih eksplantata (eng.patient-derived tumour explanta) ili skraćeno PDE.
Patient-derived tumour explants (PDEs) platforma
Nesklad između pred-kliničkih modela i ishoda pacijenata predstavlja veliki problem u primjeni istraživanja u kliničkom liječenju, posebno kada dođe do razvoja onkoloških lijekova: do 90% lijekova testiranih u fazi I kliničkih ispitivanja, prvoj fazi koja uključuje ljude, ne uspije se probiti na tržište. Nadalje, veoma je često da pacijenti s istom vrstom tumora reagiraju drugačije na isti lijek.
Iz tih je razloga ključan razvoj platforme koja će omogućiti brzo, jeftino, te najvažnije, točno predviđanje kako će pojedini pacijent odgovoriti na lijekove. Jedna od takvih platformi je upravo PDE koja se radi od svježe kirurški odstranjenog tumora kod pacijenta. PDE možemo predočiti kao avatare pacijenata jer način njihove pripreme ne iziskuje de konstrukciju originalnog tumora – PDEovi pružaju očuvanje originalne heterogenosti i arhitekture. Nakon njihova generiranja, mogu se tretirati nizom potencijalnih onkoloških lijekova. Pažljiva analiza tretiranog PDEova, može nam dati veoma preciznu estimaciju kako će pacijent reagirati na određeni tretman.
Do sada se pokazalo da PDE platforma daje obećavajuće rezultate u slučaju nemalog karcinoma pluća i endometrioze, a postoji i mnoštvo drugih studija koje usvajaju PDE za druge vrste karcinoma.
PDEovi su superiorniji od ostalih modela, poput tumorskih staničnih linija, koje ne uspijevaju u potpunosti obuhvatiti biologiju nativnih tumora, rezultirajući lošim predviđanjem kliničkih ishoda. Međutim, nekoliko nedostataka PDEova ograničava njihovu širu uporabu. Jedna od njih je kratkoročna priroda održivosti PDEova, gdje se integritet tkiva obično čuva do samo 48–72 sata. To znači i da se sva klinička ispitivanja moraju provesti u tom kratkom roku, što nije uvijek moguće.
Nadalje, PDE još uvijek nisu uobičajena klinička praksa – mnogi laboratoriji nisu prilagođeni ovoj tehnologiji, a nedostaje standardiziranih protokola za njihovo generiranje i analizu podataka.
Međutim, možemo zaključiti da PDEovi nude brojne prednosti, uključujući sposobnost korelacije odgovora na lijek s patologijom tumora, heterogenošću tumora i promjenama u mikrookolišu tumora. Kao takvi, PDEovi su snažan model za otkrivanja lijekova i biomarkera protiv raka. Kao takvi, od velikog interesa su za daljnji razvitak.
Ovdje se nalazi nekoliko linkova na kojima možeš saznati više o ovoj platformi:
- Patient-derived explants (PDEs) as a powerful preclinical platform for anti-cancer drug and biomarker discovery
- Patient-derived explants, xenografts and organoids: 3-dimensional patient-relevant pre-clinical models in endometrial cancer
Kako ti se svidio članak? Reci nam svoje mišljenje u komentarima!
